Descoberta em epigenética é feita por cientistas na Unicamp

05/03/2012

Por Fábio de Castro
Agência FAPESP – O ácido valproico, droga amplamente utilizada no tratamento de surtos epilépticos, afeta marcas epigenéticas do DNA, provocando alterações estruturais importantes na cromatina, estrutura que regula diversos processos essenciais para funções celulares.

Publicada na revista PLoS One, a descoberta foi feita por cientistas da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp). O trabalho foi realizado no âmbito do Projeto Temático "Estrutura e organização da cromatina com o envelhecimento e o diabetes frente a alterações induzidas em marcadores epigenéticos", financiado pela FAPESP e coordenado por Maria Luiza Silveira Mello, do Departamento de Biologia Celular e Estrutural da Unicamp.

Estudo revela como droga usada no tratamento de epilepsia afeta a estrutura que regula processos essenciais para funções celulares. Trabalho foi publicado na revista PLoS One (reprodução)

“Em sua definição mais recente, a epigenética é o estudo de qualquer mudança na expressão gênica ou no fenótipo celular, sem que haja alterações na sequência de bases do DNA, mas que seja potencialmente estável e idealmente passível de ser herdada”, explicou Mello.
Feito por análise de imagem em células em cultura, o estudo corresponde ao trabalho de mestrado de Marina Felisbino, realizado no Programa de Biologia Celular e Estrutural da Unicamp, com Bolsa da FAPESP, sob orientação de Mello. O artigo na PLoS One também contou com a contribuição de Wirla Tamashiro, do Departamento de Genética, Evolução e Bioagentes do Instituto de Biologia da Unicamp.

De acordo com Mello, o Projeto Temático tem foco em ciência básica: um dos principais objetivos é ajudar a compreender como as marcas epigenéticas podem causar alterações estruturais na cromatina. O estudo em questão mostrou que o ácido valproico tem importante efeito como inibidor de deacetilases de histonas e também afeta a atuação de DNA metiltransferases.

“A literatura internacional mostra que as marcas epigenéticas chegam a desregular 6% dos genes em determinadas células. Ao afetar essas marcas epigenéticas, o ácido valproico induz uma remodelação estrutural da cromatina”, disse Mello à Agência FAPESP.
A cromatina é uma estrutura presente em todas as células que possuem núcleo. Na cromatina se encontra o DNA – a sede da informação genética – em um complexo com proteínas que inclui as histonas, as proteínas não histônicas e, possivelmente, pequenos RNAs.

“Quando uma célula não está se dividindo, chamamos esse conjunto de cromatina. Quando a célula está se dividindo, chamamos esse conteúdo de cromossomos”, explicou Mello. A epigenética, afirma, é uma área de conhecimento que vem se mostrando crucial para explicar a regulação da função genética do DNA.
Todas as células dos mais variados tecidos de um organismo possuem DNA idêntico. Mas, embora contenha a informação fundamental para exercer qualquer função, o DNA não determina todas as características que a célula terá: graças a uma regulação genética, as informações não são expressas todas de uma vez, permitindo que cada célula adquira uma função específica.
“Essa regulação é feita pelas marcas epigenéticas, que podem estar no DNA ou em proteínas presentes no núcleo celular. A epigenética admite que, mantendo constante a informação contida no DNA, ele pode ter sua expressão alterada. Essa alteração se dá por uma modificação química do DNA conhecida como processo de metilação em citosinas, que são uma das bases do código genético”, afirmou Mello.

A metilação na citosina altera o DNA por meio de enzimas que catalisam as modificações, conhecidas como DNA-metiltransferases. “Há outras modificações também que ocorrem nas histonas. As mais importantes são a adição ou subtração de grupamentos químicos diversos. No caso das histonas, o processo é catalisado pela proteína acetiltransferase de histonas”, explicou.

Descondensação da cromatina

Para compreender o papel das marcas epigenéticas sobre as alterações estruturais na cromatina, uma das estratégias dos pesquisadores é utilizar agentes ou drogas que alterem a ação dessas enzimas catalisadoras de metilação do DNA.
“Nesse contexto, foi descoberto que o ácido valproico, conhecida droga anticonvulsiva muito usada no tratamento de epilepsia, atua na célula como inibidor das enzimas deacetilases de histonas”, disse Mello.
Um grupo internacional demonstrou que, quando células HeLa – células tumorais muito usadas em laboratório – são tratadas com ácido valproico, 6% dos genes ficam desregulados.
“Nossa contribuição consistiu em demonstrar, por meio de uma metodologia de análise de imagens, que o ácido valproico, ao atuar como inibidor das enzimas deacetilases de histonas, induz à remodelação estrutural da cromatina, provocando sua descondensação”, disse Mello.

“A droga inibe as acetilases de histonas, que são as enzimas que catalisam a remoção de grupos acetil nas histonas. Essas enzimas, inibidas, deixam de fazer seu papel e as histonas, em vez de ficarem deacetiladas, ficam acetiladas. Com isso, a cromatina fica mais ‘frouxa’. Alguns genes que deveriam entrar em atividade não entram e vice-versa, provocando a desregulação gênica que havia sido observada”, explicou.

O artigo Chromatin remodeling, cell proliferation and cell death in valproic acid-treated HeLa cells (doi:10.1371/journal.pone.0029144), de Maria Luiza Silveira Mello, Wirla Tamashiro e Marina Felisbino, pode ser lido em www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0029144.