O DNA de Neandertal destaca a complexidade dos fatores de risco COVID

Uma análise genética revela que algumas pessoas que têm reações graves ao vírus SARS-CoV-2 herdaram certas seções de seu DNA de Neandertais. No entanto, nossos ancestrais não podem assumir toda a culpa pela forma como alguém responde ao vírus.

Yang Luo

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Uma parte importante do combate ao COVID-19 é entender por que algumas pessoas apresentam sintomas mais graves do que outras. No início deste ano, descobriu-se que um segmento de DNA de 50.000 nucleotídeos de comprimento (correspondendo a 0,002% do genoma humano) tinha uma forte associação com infecção grave por COVID-19 e hospitalização1. Escrevendo na Nature, Zeberg e Pääbo2 relatam que essa região é herdada dos neandertais. Seus resultados não apenas lançam luz sobre um motivo pelo qual algumas pessoas são mais suscetíveis a doenças graves, mas também fornecem informações sobre a biologia evolutiva humana.

Read the paper: The major genetic risk factor for severe COVID-19 is inherited from Neanderthals

As sequências de DNA fisicamente próximas umas das outras no genoma costumam ser herdadas (ligadas) entre si. Esses blocos de DNA, conhecidos como haplótipos, contêm, portanto, variantes fortemente ligadas - sequências de DNA ou nucleotídeos que variam entre os indivíduos de uma população. Por exemplo, o haplótipo de risco COVID-19 descrito no início deste ano1 abriga variantes em toda a sua extensão de 50.000 nucleotídeos que são herdadas juntas mais de 98% das vezes. Longos haplótipos como este podem ser resultado de seleção positiva, mantida em nossos genomas porque contribuíram para as chances de sobrevivência e sucesso reprodutivo de nossa espécie. Eles também podem ser introduzidos como resultado do cruzamento com espécies de hominídeos arcaicos, como os denisovanos e os neandertais.

Cerca de 1–4% do genoma humano moderno vem desses parentes antigos3. Muitos dos genes arcaicos sobreviventes são prejudiciais aos humanos modernos e estão associados à infertilidade e a um risco aumentado de doenças4. Mas alguns são benéficos. Os exemplos incluem a versão denisovana de um gene chamado EPAS1, que ajuda os tibetanos modernos a lidar com a vida em altitudes extremamente elevadas5, um gene Neandertal que aumenta nossa sensibilidade à dor6 e outros que nos ajudam a combater os vírus7.

Para investigar se o haplótipo de risco COVID-19 pode ter sido introduzido por nossos parentes antigos, Zeberg e Pääbo compararam a região com um banco de dados online de genomas arcaicos de todo o mundo. Eles descobriram que a região estava intimamente relacionada àquela do genoma de um indivíduo de Neandertal que viveu na atual Croácia há cerca de 50.000 anos, mas não estava relacionada a nenhum genoma Denisovano conhecido.

Os autores verificaram a seguir a prevalência do haplótipo derivado do Neandertal na população humana moderna. Eles relatam que é raro ou completamente ausente em asiáticos e africanos. Entre latino-americanos e europeus, o haplótipo de risco é mantido em uma frequência modesta (4% e 8%, respectivamente). Em contraste, o haplótipo ocorre com uma frequência de 30% em indivíduos que têm ancestrais do sul da Ásia, chegando a 37% naqueles com herança de Bangladesh (Fig. 1).

Figure 1 | Uneven global spread of a genetic risk factor for COVID-19. Zeberg and Pääbo² report that a long sequence of DNA that is associated with severe COVID-19 infection and hospitalization is derived from Neanderthals. The sequence is unevenly distributed across modern human populations. This map shows the frequency at which the risk factor is found in various populations from around the world. The sequencing data for these populations were gathered by the 1000 Genomes Project¹⁰. (Adapted from Fig. 3 of ref. 2.)

Os pesquisadores, portanto, especulam que o haplótipo derivado de Neandertal é um contribuinte substancial para o risco de COVID-19 em grupos específicos. A hipótese deles é apoiada por dados hospitalares8 do Office for National Statistics no Reino Unido, que indicam que os indivíduos de origem de Bangladesh no país têm duas vezes mais probabilidade de morrer de COVID-19 do que os membros da população em geral (embora outros fatores de risco irá, naturalmente, contribuir para essas estatísticas).

Por que esse haplótipo foi mantido em algumas populações? Os autores postulam que pode ser protetor contra outros patógenos antigos e, portanto, selecionado positivamente em certas populações ao redor do mundo9. Mas quando os indivíduos são infectados com o coronavírus SARS-CoV-2, a resposta imune protetora mediada por esses genes antigos pode ser excessivamente agressiva, levando à resposta imune potencialmente fatal observada em pessoas que desenvolvem sintomas graves de COVID-19. Como resultado, um haplótipo que às vezes em nosso passado pode ter sido benéfico para a sobrevivência pode agora estar tendo um efeito adverso.

A race to determine what drives COVID-19 severity

Despite the correlation between this risk haplotype and clinical outcomes, genetics alone do not determine a person’s risk of developing severe COVID-19. Our genes and their origins clearly influence the development and progression of COVID-19 (and other infectious diseases), but environmental factors also have key roles in disease outcomes.

For example, although the Neanderthal-derived risk haplotype is almost completely absent in people with African ancestry, this population has a higher COVID-19 mortality rate than do people of other ethnic backgrounds, even after adjusting for geography and socio-economic factors (see go.nature.com/3jcxezx (‘Demographics’ tab) and go.nature.com/2h4qfqu, for example). Social inequality and its repercussions seem likely to account for a larger proportion of the risk of COVID-19 death than does Neanderthal-derived DNA.

It is fascinating to think that our ancestor’s genetic legacy might be playing a part in the current pandemic. However, the underlying impact of the inherited DNA on the body’s response to the virus is unclear. Ongoing global efforts to study associations between our genetics and COVID-19 by analysing more individuals from diverse populations, such as that being undertaken by the COVID-19 Host Genetics Initiative (www.covid19hg.org), will help us to develop a better understanding of the disease’s aetiology. It is important to acknowledge that, although genes involved in the COVID-19 response might be inherited, social factors and behaviours (such as social distancing and mask wearing) are in our control, and can effectively reduce the risk of infection.

Nature 587, 552-553 (2020)

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-020-02957-3

References

1. 1.

   The Severe Covid-19 GWAS Group. N. Engl. J. Med. 383, 1522–1534 (2020).