A contribuição da introgressão neandertal para os traços humanos modernos
Resumo
Os neandertais, nossos parentes extintos mais próximos, viveram na Eurásia ocidental de 400.000 anos atrás até serem extintos há cerca de 40.000 anos. O DNA recuperado de espécimes antigos revelou que os neandertais acasalaram com contemporâneos humanos modernos. Como consequência, o DNA neandertal introgredido sobrevive espalhado pelo genoma humano, de modo que 1-4% do genoma das pessoas atuais fora da África são herdados de ancestrais neandertais. Padrões de sequências genômicas introgredidas neandertais sugerem que os alelos neandertais tiveram destinos distintos no fundo genético humano moderno. Alguns alelos neandertais facilitaram a adaptação humana a novos ambientes, como novas condições climáticas, níveis de exposição aos raios UV e patógenos, enquanto outros tiveram consequências deletérias. Aqui, revisamos o corpo de trabalho sobre a introgressão neandertal na última década.
Texto principal
Introdução
Devido à sua estreita relação evolutiva com os humanos modernos, os neandertais têm sido objeto de intenso interesse entre o público em geral e os cientistas. Esse fascínio motivou os primeiros estudos de DNA antigo que investigaram a relação entre os neandertais e os humanos modernos. Desde meados do século XIX, numerosos fósseis de neandertais que apresentam um conjunto distinto de características morfológicas ( Caixa 1 ) foram desenterrados em vários locais, desde Portugal a leste até as montanhas da Sibéria e até o sul do Levante ( Figura 1 ). Os neandertais habitaram esta vasta região geográfica de aproximadamente 300 a 430 mil anos atrás (kya) até aproximadamente 40 kya,, sobrepondo-se no tempo e no espaço com os humanos modernos. Em 2010, o sequenciamento de DNA antigo de espécimes neandertais de aproximadamente 40.000 anos de idade - uma conquista marcante - revelou que o DNA neandertal sobrevive hoje, disperso nos genomas das pessoas atuais.. Essa descoberta motivou o desenvolvimento de estruturas analíticas para detectar traços de introgressão arcaica (ou seja, a aquisição de material genético através do acasalamento e fluxo gênico de hominídeos arcaicos para o pool genético humano moderno), permitindo que a ancestralidade neandertal fosse mapeada ao longo dos genomas de milhares de humanos vivos. A possibilidade de ressuscitar o DNA neandertal abriu uma nova era de pesquisa no campo da genética evolutiva humana e ofereceu uma série de insights fascinantes sobre a evolução humana e a história da população. Aqui nós revisamos os estudos mais relevantes da última década que iluminaram as forças evolutivas subjacentes aos padrões atuais de ancestralidade neandertal e as consequências funcionais e de aptidão dos alelos introgredidos neandertais. Finalmente,
Caixa 1
Diferenças morfológicas entre os neandertais e os humanos modernos
Os neandertais eram hominídeos de cérebro grande e sua capacidade craniana se sobrepõe à dos humanos modernos. No entanto, existem inúmeras diferenças na morfologia craniofacial. De perfil, os crânios neandertais são alongados e baixos em comparação com a forma arredondada e globular característica dos humanos modernos. O osso occipital na parte de trás do crânio tem uma saliência proeminente conhecida como coque ou coque occipital, juntamente com uma depressão localizada centralmente (fossa suprainiac). A face neandertal também é distinta, caracterizada pelo prognatismo da face média, em que a face média se projeta anteriormente devido ao aumento dos seios maxilares.. Isso contrasta com um perfil facial mais plano em humanos modernos. A face neandertal também é caracterizada por um toro supraorbital mais pronunciado e contínuo (cume da sobrancelha), arcos zigomáticos longos e finos (ossos da bochecha), falta de um queixo distinto, uma mandíbula larga com um espaço retromolar entre o terceiro molar e o ramo ascendente da mandíbula, morfologia única dos ossículos da orelha médiae um forame magno oval. Os incisivos neandertais são vestibularmente convexos, em forma de pá e caracterizados por tubérculos linguais (lado da língua). Seus molares são taurodontes com raízes fundidas e uma câmara pulpar alargada. Análises biomecânicas sugerem que o taurodontismo não resulta em diferenças significativas na resistência ao estresse dentário e pode, em vez disso, ter evoluído para reduzir o desgaste dos dentes ao longo do tempo ou simplesmente ter ocorrido como um subproduto da deriva genética. Além disso, os molares neandertais têm uma área de superfície maior na junção esmalte-dentina que pode afetar a deposição mineral e a formação do esmalte durante a ontologia, levando a uma maturação dentária mais rápida.,. O aumento da complexidade da junção esmalte-dentina neandertal também pode contribuir para a presença de uma crista conhecida como crista do meio-trigonídeo encontrada na maioria dos molares inferiores neandertais, mas raramente em humanos modernos..
Neandertais e humanos modernos exibem proporções corporais fundamentalmente diferentes. Os neandertais são geralmente mais encorpados do que os humanos modernos, com um esqueleto menos grácil, membros mais curtos e articulações mais largas. Além disso, o peito tem uma forma distinta de barril com uma caixa torácica mais larga, embora isso não pareça refletir diferenças significativas no volume do peito. A pelve neandertal é caracterizada por ílios dilatados e ramos púbicos longos e finos., que juntamente com membros relativamente mais curtos podem ter resultado em diferenças na marcha e postura,. As fêmeas neandertais também podem ter entradas pélvicas mais largas do que as fêmeas humanas modernas para acomodar o aumento do volume craniano neonatal.
Como humanos modernos, os fenótipos neandertais exibem variabilidade em características métricas e não métricas (qualitativas). Não há uma razão simples para as diferenças morfológicas entre os neandertais e os humanos modernos, e a maioria das especulações se concentrou na anatomia craniofacial. Por exemplo, algumas características neandertais, como sua morfologia nasal única, corpos mais atarracados e membros mais curtos, podem refletir adaptações a climas mais frios.. Alternativamente, as características cranianas dos neandertais podem refletir um estresse mastigatório forte e prolongado, enquanto outras pesquisas sugerem que as características cranianas dos neandertais podem pelo menos parcialmente ser atribuídas à deriva genética,. Independentemente disso, as diferenças na morfologia do esqueleto entre os neandertais e os humanos modernos refletem sua genética subjacente e são representativas de diferenças em suas trajetórias ecológicas, comportamentais e de história de vida (imagens adaptadas com permissão de(acima) e © Enciclopédia Britânica (abaixo)).
Figura 1 Distribuição geográfica neandertal.
A era da genômica neandertal
Durante décadas, uma questão controversa e fascinante na evolução humana foi se os neandertais interagiram com nossos ancestrais e se essas interações envolveram o acasalamento. Embora as tentativas iniciais de responder a essa pergunta tenham enfrentado algumas limitações,, o primeiro rascunho do genoma neandertal em 2010 revelou conclusivamente que os neandertais se misturaram com contemporâneos humanos modernos - provavelmente entre 40 e 54 kya,— na medida em que cerca de 1-4% do genoma das populações humanas atuais fora da África foi herdado dos neandertais. Nesse mesmo ano, DNA extraído de um osso de dedo da caverna Denisova nas montanhas Altai da Sibériarevelou que pertencia a um grupo de hominídeos anteriormente desconhecido, chamado de 'denisovanos', que contribuiu para os genomas das pessoas atuais na Oceania e no leste e sudeste da Ásia, fornecendo mais evidências de mistura histórica com hominídeos arcaicos, , , , . Na década seguinte, os avanços na extração e sequenciamento de DNA antigo (revisado em) facilitou a geração de três genomas neandertais e um denisovano de qualidade semelhante à de genomas de alta qualidade de indivíduos vivos: o genoma 'Altai Neanderthal', de um espécime neandertal feminino (Denisova 5) escavado na caverna Denisova nas montanhas Altai da Rússia , datado de ∼120–130 kya e sequenciado a 52x de profundidade; o genoma 'Vindija Neanderthal', de um espécime neandertal feminino (Vindija 33.19) da caverna Vindija na Croácia, datado de ~ 50 kya e sequenciado a 30x de profundidade; o genoma 'Chagyrskaya Neanderthal', de um espécime neandertal feminino (Chagyrskaya 8) da Caverna Chagyrskaya na Rússia, datado de ~80 kya e sequenciado a 27x de profundidade; o genoma 'Altai Denisovan', de um espécime feminino Denisovan (Denisova 3) da caverna Denisova nas Montanhas Altai da Rússia, datado entre 74 e 82 kya e sequenciado a 30x de profundidade( Figura 1 ). Esses genomas, juntamente com DNA de qualidade moderada recuperado de espécimes de hominídeos adicionais (como El Sidron na Espanha, Feldhofer na Alemanha e caverna Mezmaiskaya na Rússia),, , , e sedimentos arqueológicos,, forneceu informações sem precedentes sobre a história da população neandertal e o legado genético.
Sequências de DNA nuclear de restos de hominídeos de 430.000 anos de Sima de Los Huesos (Espanha) indicam que os neandertais divergiram da linhagem humana moderna ~ 520-630 kya,, e pelo menos 430 kya de seu grupo irmão Denisovan( Figura 2 ). Após sua separação, os grupos neandertais e denisovanos continuaram a cruzar e trocar genes. Em 2018, a descoberta e o sequenciamento do genoma de “Denisova 11”, filho direto de uma mãe neandertal e um pai denisovano na caverna Denisova, forneceu mais evidências incontestáveis de que o acasalamento entre grupos de hominídeos não era incomum no final do Pleistoceno..
Figura 2 Modelo demográfico simplificado ilustrando relações populacionais inferidas e eventos de mistura entre humanos modernos e hominídeos arcaicos.
Evidências genéticas indicam que os neandertais viviam em populações pequenas, altamente endogâmicas e geograficamente estruturadas, , . Os primeiros neandertais foram diferenciados em pelo menos dois grupos geográficos: um grupo oriental tipificado pelo Neanderthal Altai da caverna Denisova (Sibéria) e um grupo ocidental predominantemente na Europa. Este grupo ocidental parece ter persistido ao longo do tempo, mostrando continuidade genética com os neandertais europeus tardios, como os neandertais Vindija, e pode ter migrado e substituído subpopulações da parte mais oriental da distribuição neandertal entre 90 e 120 kya,,.
Fluxo gênico entre neandertais e humanos modernos
Após a descoberta da ancestralidade dos hominídeos arcaicos nos genomas humanos modernos, a pesquisa genética se concentrou na distribuição genômica e geográfica da introgressão neandertal. A liberação do genoma do Neanderthal de Altaicatalisou o rápido desenvolvimento de métodos para detectar regiões introgredidas de neandertais nos genomas humanos atuais. Em 2014, dois estudos genômicos em larga escala,gerou os primeiros mapas genômicos da introgressão neandertal nos atuais europeus e asiáticos orientais. Esses estudos, que implementaram duas abordagens computacionais diferentes para identificar regiões genômicas introgressadas (S ∗ e o Conditional Random Field, CRF), mostraram que cada genoma eurasiano abriga quantidades substanciais de sequências de Neanderthal, permitindo a reconstrução de até 35% do genoma de Neanderthal a partir de genomas humanos modernos atuais. O sequenciamento do genoma neandertal Vindija, mais próximo da população neandertal introgressiva, permitiu a identificação de um adicional de 10% da sequência neandertal nos eurasianos atuais.
Vários estudos mostraram que a proporção de ancestrais neandertais varia entre as populações atuais ( Figura 3 A). Por exemplo, os asiáticos orientais têm, em média, 20% mais sequência introgressada neandertal em comparação com os europeus, , . Se tal sinal pode ser atribuído a múltiplos eventos de mistura com neandertais após sua divergência com os europeus ( Figura 2 ), a seleção negativa contra alelos neandertais deletérios ou a diluição da ascendência neandertal em europeus por populações não misturadas tem sido debatido,,, , , . No entanto, usando um novo método probabilístico para identificar sequências introgredidas arcaicas, chamado IBDmix , que não depende de uma população de referência humana moderna não misturada, um estudo descobriu que os níveis de ancestralidade neandertal entre as populações eurasianas parecem mais uniformes do que relatado anteriormente..
Figura 3 A paisagem geográfica e genômica da introgressão neandertal.
Outras abordagens,focado em inferir o gráfico de recombinação ancestral (ARG; a sequência completa de genealogias de genes ao longo dos genomas humanos modernos e hominídeos arcaicos) permitiu uma inspeção ainda mais extensa da história dos eventos de introgressão. Por exemplo, análises usando ARGweaver-D(uma extensão do ARGweaver) descobriram que cerca de 3% do genoma neandertal introgrediu dos primeiros humanos modernos entre 200 e 300 kya, enquanto cerca de 1% do genoma denisovano introgrediu de uma linhagem “super-arcaica” desconhecida com mais de 225 kya. Além disso, 15% dessas regiões super-arcaicas foram posteriormente passadas de Denisovans para humanos atuais na Oceania. Ambos inferência ARG,e outros métodos recentemente desenvolvidos,também apóiam a introgressão de uma linhagem superarcaica (possivelmente diferente) nos ancestrais dos africanos subsaarianos. Ao mapear os haplótipos introgredidos dos neandertais ao longo dos genomas dos humanos modernos, esses e outros estudos (revisados em,) contribuiu para nossa compreensão da introgressão neandertal em populações humanas geograficamente diversas e para refinar modelos da história da população humana em escalas de tempo recentes e profundas.
O destino do DNA neandertal introgredido
Nos últimos anos, os pesquisadores gravitaram em torno do estudo das forças evolutivas que moldaram a distribuição genômica do DNA introgressado dos neandertais e como a introgressão pode ter contribuído para nossa biologia, conferindo maior risco de certas doenças ou facilitando a adaptação humana a certos ambientes.
Embora se acredite que a maioria dos alelos neandertais não tenha benefício nem custo (ou seja, variantes neutras), há evidências crescentes de seleção natural negativa e positiva no DNA introgredido de neandertais. Uma das primeiras linhas de evidência vem dos dois primeiros mapas da introgressão neandertal nos genomas humanos modernos,, onde certas grandes regiões - denominadas 'desertos de introgressão' - foram identificadas como esgotadas de ascendência neandertal em qualquer genoma humano moderno (ou seja, com ascendência neandertal inferior a 0,1%, embora os maiores desertos sejam robustos à escolha deste limiar; Figura 3B). Na ausência de seleção natural, espera-se que os tratos introgredidos sejam distribuídos aleatoriamente pelo genoma, apenas quebrados e substituídos por recombinação e deriva genética. Assim, a presença de um deserto neandertal de 17 Mbp de comprimento no cromossomo 7, englobando o FOXP2 , um gene envolvido na fala e linguagem, e a depleção de cinco vezes da ascendência neandertal no cromossomo Xsugerem que a seleção negativa pode ter removido os alelos introgredidos dos neandertais dessas regiões. Em teoria, a probabilidade de perda de um haplótipo de baixa frequência aumenta com a diminuição do tamanho da população; assim, desertos de introgressão autossômica podem ser parcialmente atribuídos a intensos gargalos em humanos modernos logo após a mistura com neandertais. Curiosamente, desertos de introgressão denisovanos nos genomas de indivíduos oceânicos atuais se sobrepõem a desertos de introgressão neandertais identificados nos genomas de eurasianos, fornecendo mais evidências para a seleção atuando nessas regiões genômicas em populações geograficamente diversas.
O esgotamento da ascendência neandertal (e denisovana) no cromossomo X chamou a atenção particularmente à luz de resultados teóricos e empíricos bem estabelecidos sobre especiação e hibridização. Trabalhos anteriores demonstraram que as incompatibilidades híbridas conhecidas como incompatibilidades Dobzhansky-Muller (DMIs) se acumulam preferencialmente no cromossomo X, e esses alelos incompatíveis tendem a ter efeitos recessivos leves que são expostos como hemizigotos no sexo heterogamético (ou seja, machos XY em humanos), reduzindo assim a frequência de introgressão no X em relação aos autossomos. Além disso, pensa-se que, em espécies heterogaméticas masculinas, as incompatibilidades que levam à esterilidade masculina híbrida se acumulam mais rapidamente do que aquelas que causam inviabilidade híbrida ou esterilidade feminina híbrida. Ambos cérebro-e genes expressos nos testículos, especialmente aqueles envolvidos na meiose,,, estão esgotados para a ascendência neandertal, concordando com essa expectativa de DMIs se acumulando no cromossomo X. No entanto, é improvável que os DMIs sozinhos possam ter moldado a maior parte da paisagem de esgotamento na ascendência neandertal, já que muitos DMIs seriam necessários para explicar suficientemente essa paisagem,,. Alternativamente, o aumento da eficácia da seleção negativa no cromossomo X devido à exposição de alelos deletérios parcialmente recessivos em machos pode ter contribuído para essa mesma depleção. Outros levantaram a hipótese de que o esgotamento substancial da ascendência neandertal no cromossomo X pode ser devido ao viés sexual (ou seja, diferenças na proporção de mulheres e homens) no fluxo gênico entre neandertais e contemporâneos humanos modernos, talvez até um viés de três para um. para os machos de Neanderthal acasalando com as fêmeas humanas modernas. No entanto, essas explicações não são mutuamente exclusivas, pois é provável que vários mecanismos tenham desempenhado um papel na formação da distribuição genômica da introgressão neandertal vista hoje.
Uma consequência da seleção negativa agindo contra alelos introgredidos neandertais é que a proporção de ascendência neandertal deve diminuir ao longo do tempo. De acordo com essa expectativa, um estudo inicialdescobriram que a proporção de ancestrais neandertais em humanos modernos antigos amostrados em toda a Eurásia entre 7 e 45 kya diminuiu linearmente de 3 a 6% para cerca de 2% ao longo do tempo, implicando seleção contínua de longo prazo agindo contra variantes deletérias introgredidas de neandertais. No entanto, estudos de simulação,e uma reanálise de dados de DNA antigosindicam que a ascendência neandertal diminuiu rapidamente durante as primeiras 10 gerações após a mistura, então se estabilizou em níveis próximos aos observados nos humanos atuais, em vez de diminuir de forma constante.
Dois estudos,usaram modelos de seleção de fundo (a perda de variação genética neutra causada pela ligação genética a loci sujeitos a seleção negativa) para explicar esses sinais generalizados de variação deletéria introgressada neandertal em humanos modernos. Os neandertais tinham um tamanho populacional efetivo substancialmente menor do que qualquer população humana moderna,; como consequência, mutações fracamente deletérias e 'quase neutras' que ocorrem nos neandertais teriam uma probabilidade menor de perda em comparação com os humanos modernos, pois esse tipo de dinâmica evolutiva seria governada pela deriva genética e não pela seleção negativa. No entanto, uma vez expostos ao maior tamanho efetivo da população de humanos modernos após eventos de mistura, a evolução dessas mutações seria governada pela seleção negativa. Embora possa haver apenas milhares desses alelos neandertais cripticamente deletérios introgredidos em cada indivíduo humano moderno, a ligação genética que conduz a seleção de fundo estende os efeitos da seleção contra esses alelos neandertais a uma proporção considerável do genoma.. Consequentemente, os alelos introgressados neandertais cripticamente deletérios foram considerados a chave para explicar os padrões observados de esgotamento da introgressão neandertal em todo o genoma.,.
Outros trabalhos se concentraram em entender o impacto da seleção negativa na variação introgressada de Neanderthal em diferentes regiões genômicas. A ascendência neandertal parece estar esgotada em regiões evolutivamente restritas do genoma, como regiões de alta densidade genética, alta conservação evolutiva e baixos valores da estatística 'B' (uma medida da força local da seleção de fundo onde B mais baixo significa mais forte seleção de fundo),,,,,. Nos últimos 8.000 anos, alelos neandertais não-sinônimos diminuíram em frequência em humanos modernos, embora os alelos neandertais que alteram os níveis de expressão gênica não mostrem uma depleção tão forte, sugerindo que os alelos neandertais que permanecem em nossos genomas tendem a alterar a regulação gênica em vez de sequência de proteínas. Entre os elementos reguladores, as regiões não traduzidas de mRNAs (UTRs) e promotores são mais esgotadas para a ascendência neandertal do que potenciadores. Além disso, intensificadores específicos de tecido - especialmente aqueles específicos para células de gordura, células mesenquimais e células T - mostram os níveis mais altos de ancestralidade neandertal, enquanto os intensificadores ativos em vários tecidos (intensificadores pleiotrópicos) e aqueles específicos para músculo e cérebro são os mais esgotados. ascendência neandertal,. Juntos, esses resultados sugerem que os potenciadores neandertais com efeitos direcionados, especialmente aqueles envolvendo imunidade e metabolismo, foram as alterações regulatórias mais toleradas, enquanto as alterações na expressão generalizada e na expressão específica do cérebro ou do músculo foram as menos toleradas.
Introgressão neandertal e expressão gênica
Vários estudos investigaram os efeitos das variantes neandertais introgredidas na expressão gênica,,usando estudos recentes e maciços de variação de expressão gênica em humanos, como o consórcio Geuvadise o projeto Genotype-Tissue Expression (GTEx). Uma análise de expressão específica do alelo do conjunto de dados GTExdescobriram que os transcritos contendo alelos neandertais mostram diferenças generalizadas na expressão em relação às suas contrapartes humanas modernas, e uma proporção aproximadamente igual de genes mostra upregulation de alelos neandertais versus downregulation. No entanto, transcritos expressos no cérebro e nos testículos contendo alelos neandertais parecem ser consistentemente regulados negativamente, em consonância com estudos anteriores que mostram o esgotamento da ascendência neandertal no cérebroe genes testiculares,,. Esse padrão pode ser explicado por um tipo de 'epistasia funcional' entre os elementos cis -reguladores neandertais (características genômicas reguladoras próximas ao gene regulado) e o fundo trans -regulatório humano moderno (por exemplo, fatores de transcrição ou RNAs regulatórios codificados em outras partes do genoma que interagem com o elemento regulador cis ). Sob o modelo de epistasia funcional, esses elementos cis e trans divergiram entre os neandertais e os humanos modernos, mas permaneceram co-adaptados dentro de cada linhagem, levando a incompatibilidades funcionais quando os transelementos humanos modernos são misturados com os cis neandertais.-elementos via introgressão; por exemplo, um potenciador neandertal cujo sítio de ligação ao fator de transcrição divergiu daquele dos humanos modernos levaria à regulação negativa do transcrito neandertal. Embora a epistasia funcional não afete necessariamente a aptidão, o esgotamento da ascendência neandertal em genes expressos no cérebro e nos testículos,, juntamente com a regulação negativa específica do alelo neandertal nos mesmos tecidos, sugerem que alguns dos supostos DMIs entre os neandertais e os humanos modernos podem ter assumido essa forma.
Embora a regulação negativa consistente de certos transcritos neandertais aponte para a seleção negativa contra a introgressão neandertal, mais de um quarto dos haplótipos introgredidos neandertais adaptativos putativos testados abrigam loci de traços quantitativos de expressão (eQTLs), alguns dos quais resultam em uma resposta específica da população a estímulos virais, apoiando assim um papel para as mudanças de expressão gênica na seleção positiva para a introgressão neandertal. Trans -eQTLs arcaicos podem modular a expressão de genes em desertos de introgressão, estendendo muito o alcance regulatório potencial da variação introgressada arcaica. Mais amplamente, o fluxo gênico com hominídeos arcaicos não apenas influencia a variação transcricional entre os indivíduos pela introdução de variantes arcaicas derivadas, mas também pela reintrodução de variantes ancestrais que foram perdidas em populações não africanas. Curiosamente, esses alelos ancestrais reintroduzidos são mais prováveis de ocorrer em haplótipos introgredidos com efeitos regulatórios do que alelos arcaicos derivados, sugerindo menos seleção negativa contra ou possivelmente alguma seleção positiva para alelos ancestrais reintroduzidos.
Introgressão neandertal e adaptação humana
O legado dos neandertais nos humanos modernos não se limita estritamente a efeitos negativos: a introgressão introduz variantes que se espalham na população receptora devido à seleção positiva, um fenômeno conhecido como 'introgressão adaptativa' (revisado em), acredita-se que tenha ocorrido entre os neandertais e os humanos modernos. Em geral, a seleção positiva forte aumenta a frequência do alelo ao longo do tempo e pode levar à fixação do alelo, puxando simultaneamente os alelos ligados no mesmo haplótipo para alta frequência. Assim, a seleção positiva agindo em um trato adaptativo introgredido de DNA levará a um haplótipo de alta frequência de alelos introgredidos ( Figura 3C). Nos últimos anos, vários estudos identificaram assinaturas de seleção positiva em haplótipos introgredidos neandertais sobrepondo genes envolvidos no desenvolvimento cerebral, função neuronal, imunidade adaptativa e inata, metabolismo lipídico, pigmentação da pele e do cabelo e sistema musculoesquelético. Abaixo, focamos nossa discussão em exemplos fortemente apoiados de introgressão adaptativa neandertal na pigmentação da pele e do cabelo, metabolismo e imunidade.
Pigmentação da pele e do cabelo
Um dos candidatos mais bem suportados de introgressão adaptativa é um grande haplótipo neandertal introgressado (~50 kbp) encontrado em alta frequência (70%) em europeus englobando BNC2 , um gene no cromossomo 9,,,,,, , . BNC2 codifica uma proteína dedo de zinco que é expressa em queratinócitos e tem sido associada à variação na pigmentação da pelee sardasnos europeus. Outro forte candidato à introgressão adaptativa abrange o gene POU2F3 no cromossomo 11. Este gene codifica um fator de transcrição expresso na epiderme e é responsável pela mediação da proliferação e diferenciação de queratinócitos. Embora quase ausente nos europeus, o haplótipo neandertal que engloba esse gene está presente em alta frequência nos asiáticos orientais (~60%),,,,.
Outro exemplo de introgressão adaptativa é um haplótipo de 200 kbp de comprimento no cromossomo 3 que engloba o gene HYAL2 envolvido na resposta celular à radiação UV e alterações na pigmentação da pele. A expressão de HYAL2 diminui significativamente após a exposição à irradiação UVB,, interrompendo os processos de reparo tecidual e, finalmente, levando a queimaduras solares. O haplótipo introgredido neandertal é encontrado em alta frequência nos asiáticos orientais (> 50%), mas ausente em outros lugares,,.
Um haplótipo neandertal de 29,7 kbp introgredido englobando o gene OCA2 no cromossomo 15 é encontrado em alta frequência (~60%) em asiáticos orientais, e frequência intermediária (~20–30%) em europeus, sul-asiáticos e melanésios,,. O gene OCA2 codifica uma proteína transmembrana que afeta a pigmentação da pele, cabelo e íris. O haplótipo introgredido abrange vários alelos, incluindo um associado à pigmentação da íris azule cor de cabelo loiro e ruivosob seleção em populações europeias, e possivelmente adicionais, humanas.
Outros exemplos de introgressão adaptativa neandertal incluem KRT71 e KRT80 , dois genes no agrupamento de genes de queratina tipo II no cromossomo 12. Um haplótipo arcaico de 100 kbp que engloba o gene KRT71 tem uma frequência de 65% em europeus, 52% em asiáticos orientais e 38 % em sul-asiáticos. KRT71 codifica uma proteína de queratina epitelial que é expressa nas bainhas da raiz interna do folículo piloso e contribui para a pigmentação do cabelo,. Um haplótipo neandertal de aproximadamente 18 kbp adicional sobreposto ao KRT80 é encontrado em alta frequência (até 60%) em Oceanians Próximo e Remoto, frequências intermediárias em europeus e sul-asiáticos e baixas frequências em asiáticos orientais. KRT80 codifica uma queratina epitelial que contribui para a integridade estrutural das células epiteliais.
Metabolismo
Um estudo de associação genômica ampla (GWAS) realizado em uma grande coorte de mais de 8.000 mexicanos e latino-americanos identificou um novo locus no cromossomo 17 associado a um aumento de aproximadamente 20% no risco de desenvolver diabetes tipo 2. O haplótipo de risco carrega cinco polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs), incluindo quatro SNPs missense, no gene SLC16A11 , que se acredita desempenhar um papel no metabolismo lipídico hepático. Este haplótipo de cinco SNP está presente em cerca de 50% de frequência em populações mexicanas, em menor frequência em asiáticos orientais e quase ausente em outros lugares. A comparação com o genoma do Neanderthal de Altai mostrou que todos os cinco SNPs são homozigotos na sequência arcaica. A idade inferida desse haplótipo (~799 kya), combinada com seu comprimento e distribuição geográfica, sugere que ele introgrediu em humanos modernos a partir dos neandertais.
Dois principais genes candidatos metabólicos adicionais surgiram recentemente. Um estudo identificou um trato introgredido adaptativo neandertal em europeus, abrangendo o gene TSHR no cromossomo 14. O TSHR codifica o receptor do hormônio estimulante da tireoide que se liga a uma molécula de sinalização conhecida como tireotropina envolvida em várias vias fisiológicas, incluindo o crescimento da glândula tireoide e processos metabólicos relacionados à tireoide. Mutações em TSHR resultam em fenótipos da doença, como doença de Graves e hiper e hipotireoidismo congênito. Vários estudos também demonstraram o importante papel do TSHR na diferenciação de adipócitos e na lipólise,.
Um trato neandertal de ~100 kbp foi identificado, abrangendo o gene TBC1D1 no cromossomo 4, que segrega em frequência intermediária (20-40%) no sul e leste da Ásia e alta frequência (até 70%) nas populações oceânicas. TBC1D1 e seu parálogo TBC1D4 são proteínas a jusante da cascata de Akt quinase estimulada por insulina que modulam a captação de glicose regulando o tráfego vesicular do transportador de glicose GLUT4. Mutações em TBC1D1 em humanos e camundongos estão associadas à obesidade, , . Tomados em conjunto, esses achados sugerem que a introgressão neandertal desempenhou um papel fundamental na regulação da energia e nas vias relacionadas aos lipídios.
Imunidade
Um dos primeiros e mais replicados sinais de introgressão adaptativa neandertal abrange o agrupamento de três genes OAS ( OAS1 , 2 e 3 ) no cromossomo 12.,,,,,. Os genes OAS são um componente central do sistema imunológico inato, particularmente a resposta antiviral. Os interferons induzem a expressão do gene OAS e ativam a RNase L, levando à degradação de RNAs virais e celulares, inibindo assim a síntese de proteínas virais. Um haplótipo adaptativo de OAS neandertal é observado em uma frequência de ~30% em populações europeias e do sul da Ásia, e em uma frequência de 20% em populações do leste da Ásia e das Américas,.
Sinais de introgressão adaptativa também foram encontrados abrangendo o cluster de genes imunes TLR1/6/10 no cromossomo 4,,,,. Os genes TLR (receptores do tipo Toll) também estão envolvidos na imunidade inata como parte da resposta antibacteriana e antifúngica. Esses receptores reconhecem peptídeos ou açúcares na membrana de bactérias ou na parede celular de fungos e desencadeiam uma cascata intracelular levando a uma resposta pró-inflamatória.. Um estudoidentificaram um haplótipo neandertal compartilhado por nativos americanos, europeus e asiáticos, bem como um haplótipo neandertal e um denisovano exclusivo dos asiáticos. Além desses dois grupos de genes principais, foram detectados sinais de introgressão adaptativa compreendendo genes envolvidos em distúrbios autoimunes ( GMEB2,), resposta imune antibacteriana ( GBP4/7), imunidade adaptativa ( CCR9/CXCR6,e IGHA1/IGHG1/IGHG3/IGHG4) e resposta imune ao vírus influenza A ( PNMA1/MIDEAS,).
Em uma escala muito maior, proteínas que interagem com vírus de RNA (proteínas que interagem com vírus, VIPs) são enriquecidas para ancestrais neandertais em europeus, sugerindo que as variantes neandertais podem ter desempenhado um papel na resposta imune antiviral nessas populações. Um subconjunto de VIPs que interagem com coronavírus mostra sinais de seleção positiva nos últimos 25.000 anos no leste asiático, sugerindo que uma antiga epidemia de coronavírus nos ancestrais do leste asiático pode ter impulsionado a evolução dessas proteínas. Além disso, os fatores genéticos subjacentes à gravidade e à proteção contra o COVID-19 foram mapeados perto do CCR9e genes OAS1,, respectivamente, ambos candidatos à introgressão adaptativa neandertal, destacando os impactos passados e atuais da introgressão neandertal na sobrevivência humana contra patógenos com risco de vida.
É importante notar que os métodos atuais para detectar introgressão adaptativa operam apenas em dados genéticos e, como tal, não podem fornecer informações diretas sobre os efeitos fenotípicos dessas variantes arcaicas. Inferências sobre os efeitos dessas variantes dependem do conhecimento das funções de genes sobrepostos ou associações estatísticas com fenótipos conhecidos, o que significa que raramente sabemos a força ou mesmo a direção do efeito de variantes arcaicas, muito menos quais tecidos ou estágios de desenvolvimento são afetados. Consequentemente, o futuro da pesquisa sobre variação introgressada arcaica dependerá fortemente de estudos funcionais desses candidatos à introgressão adaptativa.
A contribuição da introgressão neandertal para a variação fenotípica humana
Embora as assinaturas da seleção natural em nossos genomas possam fornecer informações sobre como o DNA arcaico afetou a aptidão humana ao longo do tempo, a enorme escala da genômica moderna e a profundidade e diversidade dos estudos de associação contribuíram para revelar conexões entre o DNA arcaico e uma variedade de características humanas. O GWAS compara o estado genotípico em milhões de locais ao longo do genoma com um fenótipo de interesse, procurando locais onde o genótipo corresponde ao fenótipo com mais frequência do que o esperado aleatoriamente. De forma complementar, os estudos de associação de fenômenos amplos (PheWAS) analisam muitos fenótipos contra os genótipos em loci genômicos individuais, procurando fenótipos que correspondam aos genótipos com mais frequência do que o esperado aleatoriamente. Aplicando ambos os frameworks, um estudocompararam 46 grupos de fenótipos de prontuários médicos eletrônicos com genótipos de mais de 11.000 pacientes de ascendência europeia na rede Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE) e descobriram que as variantes neandertais estão associadas a distúrbios de lesões de pele, obesidade, distúrbios sanguíneos, uso de tabaco, humor transtornos e depressão. Outro estudoestendeu essas mesmas abordagens para 136 fenótipos em mais de 112.000 indivíduos de ascendência europeia incluídos no Biobank do Reino Unido e encontrou associações entre variantes neandertais e pigmentação do cabelo e da pele, bronzeamento, incidência de queimaduras solares, humor, tabagismo, altura, cronotipo e frequência cardíaca. Curiosamente, vários desses fenótipos relacionados à pele estão associados a haplótipos neandertais que se sobrepõem ao gene BNC2 , um forte candidato à introgressão adaptativa (consulte a subseção 'pigmentação da pele e do cabelo').
Assim como diferentes populações de humanos modernos herdaram diferentes regiões do genoma dos neandertais, há pouca sobreposição entre as características associadas aos neandertais e os riscos de doenças em europeus e asiáticos orientais.. Apesar disso, temas fenotípicos comuns emergem nessas duas populações, assim como na introgressão adaptativa: as variantes introgressadas dos neandertais têm efeitos na pigmentação da pele e do cabelo, no metabolismo e no sistema imunológico. Nesse contexto, pesquisas recentes sobre a genômica hospedeira do COVID-19 identificaram variantes neandertais que contribuem para a suscetibilidade ae proteção contra o COVID-19 em populações da Eurásia,. Aliás, o haplótipo de suscetibilidade ao COVID-19e o haplótipo de proteçãoestão próximos dos genes do receptor de quimiocinas CCR9/CXCR6 e do agrupamento de genes OAS, respectivamente, ambos fortes candidatos à introgressão adaptativa de Neandertal (ver subseção 'Imunidade').
O GWAS também permite a estimativa da proporção da variação de uma característica atribuível a um determinado locus genético (geralmente denominado 'herdabilidade SNP', ou SNP-h). Trabalho recenteusaram estimativas de herdabilidade para fazer a pergunta de quais características têm contribuições desproporcionais do DNA herdado dos neandertais. Enquanto a maioria das características mostrou um esgotamento da hereditariedade associada ao neandertal, vários grupos de características, como doenças autoimunes, contagem de glóbulos brancos, calvície, queimaduras solares, idade na menopausa, características respiratórias e ósseas e cronotipo mostraram um enriquecimento da herdabilidade em variantes neandertais mais antigas. Quanto mais antiga for uma variante neandertal, maior a probabilidade de ser comum entre as populações neandertais e, portanto, tolerada em vez de eliminada por seleção e, portanto, não mais contribuindo para a herdabilidade do traço. Variantes neandertais envolvidas em cada uma dessas características – exceto para doenças autoimunes e contagem de glóbulos brancos – têm a mesma direção de efeito, sugerindo o potencial de seleção poligênica em variantes introgredidas de Neanderthal.
Adaptação poligênica e introgressão neandertal
GWAS e PheWAS são ferramentas muito poderosas para mapear a base genética de muitas características, mas sofrem de múltiplas limitações importantes: primeiro, os loci genéticos individuais que contribuem para o fenótipo precisam ter um efeito bastante grande para serem detectados; segundo, os alelos que contribuem para o fenótipo devem ser suficientemente comuns na população para que seu efeito seja detectado (ou o número de amostras no GWAS deve ser grande o suficiente para detectar o alelo tempo suficiente para avaliar seu efeito com segurança); e terceiro, os efeitos de diferentes loci genéticos são frequentemente considerados independentes. Ao combinar o conhecimento cada vez maior das redes complexas que interligam os genes e seus produtos com os genótipos e fenótipos usados em GWAS e PheWAS, métodos recentes com foco na evolução de traços poligênicos prometem superar essas limitações de detectabilidade. Essas abordagens foram recentemente aplicadas para estudar a contribuição da introgressão arcaica para características poligênicas, encontrando um enriquecimento da introgressão neandertal em múltiplas vias imunes e possivelmente relacionadas ao cérebro em europeus e asiáticos orientais, bem como vias metabólicas e olfativas em europeus, e um sinal curioso (possivelmente denisovano) de resistência à malária em melanésios. As vias imunes identificadas também incluem alguns dos sinais mais replicados de introgressão adaptativa, como os agrupamentos de genes TLR e OAS e STAT2,.
Analisando as consequências funcionais da introgressão neandertal
Embora muitas associações fenotípicas tenham sido identificadas para a variação genética neandertal, estudos funcionais são necessários para entender como elas contribuem para a biologia humana. Trabalho cedo,focado no papel da variação específica da população na resposta imune a estímulos bacterianos e virais, respectivamente. As células imunes de voluntários afro-americanos e europeus-americanos nesses estudos foram expostas a Listeria ou Salmonellaou uma variedade de ligantes virais (proteínas que se ligam a receptores de células imunes como os TLRs para desencadear uma resposta imune) e até vírus influenza A, e a expressão gênica foi quantificada após a exposição. Ambos os estudos mostraram milhares de diferenças na expressão gênica entre grupos de ancestrais em resposta ao estímulo imunológico, e algumas centenas dessas diferenças foram atribuídas à variação introgressada do Neandertal. Desses loci de traços quantitativos de expressão de resposta associada a Neanderthal (reQTL, variantes que alteram a expressão de um gene em resposta a um estímulo), variantes que afetam a expressão dos genes TLR1 e PNMA1 também apresentaram assinaturas de seleção positiva, corroborando sua identificação prévia como sujeitos de introgressão adaptativa.
Enquanto abordagens como GWAS/PheWAS e mapeamento eQTL identificam associações estatísticas entre estados alélicos e fenótipos, o desequilíbrio de ligação entre variantes em um haplótipo torna difícil (se não impossível) identificar qual variante associada é causal. Tratos introgredidos arcaicos intrinsecamente têm maior desequilíbrio de ligação do que o fundo, tendo sido expostos a menos gerações de recombinação, exacerbando assim essa limitação. Ensaios funcionais in vitro que testam os efeitos de alelos arcaicos individuais, como Massively Parallel Reporter Assays (MPRAs) e engenharia genômica baseada em CRISPR/Cas9 de baixo rendimento, servem como um complemento natural para estudos de associação na identificação de variantes causais. Seguindo a abordagem MPRA, dois estudos recentes,identificaram um total de 25 alelos neandertais com efeitos regulatórios validados experimentalmente em genes envolvidos na imunidade, pigmentação da pele e do cabelo e secreção de insulina. Além disso, um estudoanalisaram os efeitos regulatórios de mais de 5.000 variantes introgredidas de neandertais de alta frequência usando uma combinação de MPRAs, nocautes CRISPR e sequenciamento de conformação de cromatina (Hi-C) em uma linhagem de células imunes. O estudo identificou ~300 variantes moduladoras de expressão que mostram um enriquecimento para marcas de cromatina indicando promotores ativos e potenciadores fortes, consistente com descobertas anteriores,,. Essas variantes moduladoras da expressão alteraram as sequências de ligação dos fatores de transcrição envolvidos na imunidade inata e, assim, alteraram a expressão de genes a jusante nas vias da imunidade inata. Ao combinar ensaios repórter, análise de ligação de fator de transcrição, sobreposições de eQTL e sinais de interação Hi-C, os autores identificaram variantes específicas no cluster TLR , GMEB2 , o OAScluster, e o locus IL23A/STAT2/PAN2 como alvos putativos de seleção positiva, todos os quais foram previamente identificados como candidatos para introgressão adaptativa. Os knockouts CRISPR confirmaram que três variantes moduladoras de expressão neandertais regulam fatores de transcrição com papéis conhecidos na resposta imune. Essas descobertas representam o mais próximo que chegamos de conectar diretamente variantes neandertais com efeitos fenotípicos humanos modernos e estabelecem um forte precedente para trabalhos futuros, à medida que ensaios funcionais e CRISPR se tornam comuns.
Panorama
Mais de uma década atrás, o sequenciamento dos primeiros genomas neandertais lançou as bases para algumas das maiores revelações da genômica evolutiva humana. O desejo de entender nossa relação evolutiva com nossos parentes extintos mais próximos impulsionou grandes desenvolvimentos no estudo da história da população e introgressão arcaica. Embora progressos substanciais tenham sido feitos nos últimos anos, ainda há muito a ser aprendido sobre o legado genético e fenotípico dos neandertais nos humanos atuais. Ao longo da próxima década, a pesquisa provavelmente mudará para várias direções diferentes.
Investigando a introgressão de outros hominídeos arcaicos
Embora muitas pesquisas tenham examinado os impactos da introgressão neandertal, o estudo da introgressão denisovana permanece em sua infância. Um dos casos mais fortes e fascinantes de introgressão adaptativa, o haplótipo EPAS1 que confere adaptação de alta altitude em tibetanos, vem de Denisovans,. Os principais conjuntos de dados genômicos e de fenótipo molecular, como o Projeto 1000 Genomes e GTEx, são amplamente focados em eurasianos, excluindo populações na ilha do Sudeste Asiático e Oceania, onde a introgressão denisovana é prevalente, limitando nossa compreensão da aptidão e das consequências funcionais da ascendência denisovana. Estudos em larga escala apenas começaram a abordar essas lacunas em termos de representação genômica,,, variação da expressão gênica,e associações fenotípicas. Uma caracterização mais abrangente de todo o espectro da variação genética e fenotípica humana no Sudeste Asiático e na Oceania é necessária para abordar essas grandes lacunas na representação e ampliar nossa compreensão da complexa história das populações humanas.
Evidências genéticas sugerem que eventos de mistura com hominídeos arcaicos além dos neandertais e denisovanos ocorreram,,,,,, embora a identificação confiável desses haplótipos introgredidos tenha se mostrado bastante difícil,. Para estudar essas sequências super-arcaicas 'fantasmas' e seus impactos sobre os humanos modernos, o campo precisará do desenvolvimento de estruturas computacionais mais sofisticadas e geração de dados genéticos de espécimes de hominídeos arcaicos extintos e populações humanas vivas.
Identificando os efeitos fenotípicos de variantes introgredidas individuais
Os métodos ômicos desenvolvidos na última década forneceram um tesouro de loci candidatos, embora a identificação de variantes causais subjacentes às mudanças fenotípicas desses loci candidatos tenha se mostrado difícil. À medida que estamos entrando no auge dos MPRAs e da engenharia genômica com ferramentas como o sistema CRISPR/Cas9, a validação de variantes causais está agora ao nosso alcance. A edição do genoma provavelmente será combinada com repositórios de linhagens de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC) que abrigam uma diversidade de sequência introgressada de Neandertal em seu contexto natural, servindo como um modelo experimental para vários ensaios funcionais. Essas mesmas iPSCs também podem servir como ponto de partida para o crescimento de organoides, fornecendo insights sobre fenótipos de desenvolvimento e nível de tecido anteriormente indetermináveis. Notavelmente, trabalhos recentesusaram CRISPR em iPSCs para gerar organoides corticais carregando uma substituição não sinônima no gene NOVA1 quase fixo entre neandertais e humanos modernos (embora não seja um produto de introgressão) mostrando diferenças fenotípicas marcadas em comparação com os organoides derivados de humanos modernos. No entanto, foram levantadas preocupações de que as consequências fenotípicas observadas em tais organoides possam ser causadas por efeitos não intencionais da tecnologia de edição de genoma CRISPR. No futuro, estudos de validação cuidadosamente projetados combinando sistemas de modelos in vitro e in vivo, MPRAs e engenharia genômica baseada em CRISPR de modelos organoides 3D serão essenciais para selecionar as longas listas de candidatos à introgressão adaptativa e nos fornecer informações mais detalhadas sobre os mecanismos e efeitos da variação introgressada arcaica.
Como os neandertais estão extintos, nosso conhecimento de sua variação fenotípica vem do registro fóssil ou de previsões genômicas,. Emblemático da pesquisa interdisciplinar que está por vir, um estudo recente usou tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM) de restos neandertais e humanos modernos vivos para mapear os fatores genéticos que afetam a forma do crânio ( Quadro 2 ). Estudos que integram conjuntos de dados em diferentes disciplinas abrirão novos caminhos para investigar a evolução das características humanas.
Caixa 2
Introgressão neandertal e forma do cérebro
Comparações de primatas vivos e humanos modernos nos informaram sobre padrões de ontogenia e desenvolvimento endocraniano que são compartilhados entre hominóides ou exclusivos dos humanos,. Para discernir melhor as diferenças entre os humanos modernos e os neandertais, no entanto, devemos recorrer a análises de restos endocranianos fossilizados. Embora humanos e neandertais exibam tamanho cerebral quase idêntico, um estudoidentificaram um estágio de globularização no desenvolvimento cerebral pós-natal que parece estar ausente na linhagem neandertal. Ao usar reconstruções de endocasts em estágios progressivos de desenvolvimento, este estudo descobriu que, enquanto humanos e neandertais exibiam volumes cerebrais semelhantes ao nascimento, apenas a endocrania neandertal manteve uma forma alongada em estágios pós-natais posteriores e na idade adulta. A adição de um crânio de neonato encontrado na caverna Mezmaiskaya e métodos reconstrutivos virtuais usando morfometria geográfica corroboraram esses resultados.
A integração das abordagens paleoantropológicas, genéticas e neurológicas modernas iluminou ainda mais nossa compreensão da evolução endocraniana dos hominídeos. Um estudousaram uma abordagem interdisciplinar para explorar a base molecular subjacente à globularidade craniana e entender como a introgressão neandertal pode contribuir para a forma endocraniana em humanos modernos. Tomografias computadorizadas (TC) de crânios humanos modernos (abaixo) e neandertais (acima) foram usadas para desenvolver uma métrica resumida para globularidade endocraniana, que foi então aplicada a exames de ressonância magnética (RM) de milhares de humanos adultos. Análises de associação usando esses exames de ressonância magnética, dados de genótipo e mapas genômicos de introgressão neandertal identificaram alelos neandertais nos cromossomos 1 e 18 associados à globularidade endocraniana reduzida em humanos modernos. Esses alelos neandertais incluem eQTLs que afetam a expressão de dois genes, UBR4, que codifica uma ligase envolvida no desenvolvimento neuronal no neocórtex, e PHLPP1 , que codifica um regulador para uma via de sinalização envolvida no crescimento e mielinização do cérebro, fornecendo novos insights sobre as mudanças neuroanatômicas que podem estar subjacentes à forma endocraniana humana moderna (imagem reproduzida de, cortesia de Philipp Gunz).
Indo além do reino da variação de nucleotídeo único
Variantes estruturais, grandes diferenças genéticas tipicamente > 50-100 pb, compreendem a maioria dos nucleotídeos variados entre os genomas humanos. No entanto, estudos sobre introgressão arcaica se concentraram na variação de nucleotídeo único e indels curtos. Trabalhos recentes revelaram três grandes variantes estruturais adaptativas introgredidas: duas de origem neandertal,e um de origem denisovana. O advento da tecnologia de sequenciamento de terceira geração (“long-read”) promete expandir massivamente o catálogo de variantes estruturais humanas e estimular uma nova onda de desenvolvimento de métodos para abordar questões emergentes da contribuição da variação estrutural introgressada para os fenótipos humanos modernos.
Agradecimentos
Os autores gostariam de agradecer aos dois revisores anônimos cujos comentários minuciosos melhoraram muito este manuscrito. Gostaríamos também de agradecer a Philippe Gunz, Leslie Aiello, antigos e atuais membros dos laboratórios Akey e Tucci, Ed Hollox, Chiara Barbieri e Ed Green pela orientação e revisões à medida que o manuscrito evoluiu. Este trabalho foi apoiado pelo Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais dos Institutos Nacionais de Saúde sob os números de prêmio R35GM147565 para ST e R01GM110068 para JMAPFR gostaria de dedicar esta revisão em memória de Joanne S. Duranceau.
Declaração de interesses
Os autores declaram não haver interesses conflitantes.
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