Serotonina inibe inflamação sistêmica severa como a que ocorre na sepse

21 de outubro de 2019

Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – Conhecida como o “hormônio do bem-estar”, por ser relacionada à regulação do humor, a serotonina também é capaz de modular a inflamação sistêmica severa, como a que ocorre durante a sepse. Artigo publicado na revista Brain, Behavior, and Immunity descreve esse neurotransmissor, pela primeira vez, como um possível mediador da interação neuroimune, capaz de amenizar a inflamação não só no sistema nervoso central como em todo o organismo.

Experimento em ratos realizado na USP de Ribeirão Preto revela que o "hormônio do bem-estar" atua na modulação do sistema imune, sendo capaz de induzir efeitos anti-inflamatórios e prevenir complicações como queda da temperatura corporal e da pressão arterial (imagem: NIDA / NIH)

O estudo, conduzido por pesquisadores da Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FORP-USP), da Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto (EERP-USP) e da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP), mostrou que a administração da substância no sistema nervoso central de ratos teve efeitos anti-inflamatórios, diminuindo os níveis de moléculas sinalizadoras do sistema imune (citocinas pró-inflamatórias) no plasma sanguíneo e no baço dos animais. A serotonina preveniu ainda a hipotermia e a queda da pressão arterial. O trabalho é resultado de um Projeto Temático apoiado pela FAPESP.

“Não se tinha conhecimento até então de que a serotonina poderia inibir a inflamação sistêmica. Concluímos isso em dois estudos, um publicado em 2017, sobre inflamação sistêmica leve – como a que ocorre durante uma gripe ou infecção urinária – e agora este, sobre a inflamação sistêmica severa, que nos surpreendeu ainda mais por termos observado um efeito tão positivo em um quadro muito mais grave, que corresponde à sepse”, disse Luiz Guilherme Branco, professor do Programa de Pós-Graduação em Fisiologia da FMRP-USP e autor do artigo.

Doença letal

Durante a sepse, observa-se uma resposta inflamatória desregulada do organismo na presença de um agente infeccioso, ou seja, o sistema de defesa passa a combater o patógeno de forma exagerada. O quadro inclui aumento ou redução da temperatura corporal, queda da pressão arterial e consequente redução da irrigação sanguínea, levando à disfunção de vários órgãos.

Nesses casos, a falência dos órgãos é agravada pela queda acentuada e repentina da pressão arterial, o estágio mais grave da doença, conhecido como choque séptico. A gravidade da sepse também está nas estatísticas: trata-se da doença que mais mata em Unidades de Terapia Intensiva (UTIs) no Brasil (leia mais em: http://agencia.fapesp.br/26621).

Para investigar o papel da serotonina na interação neuroimune, os pesquisadores realizaram dois tipos de experimento. No primeiro, com modelos de inflamação sistêmica leve, a substância foi injetada dentro do sistema nervoso central dos ratos. 

Meia hora depois da injeção intracraniana, os animais receberam também uma quantidade baixa (100 µg/kg) de lipopolissacarídeo – toxina encontrada na membrana de algumas bactérias.

Na comparação entre os animais com serotonina e o grupo controle (que recebeu apenas as toxinas), observou-se que o neurotransmissor apresentou efeitos anti-inflamatórios tanto no sistema nervoso central quanto no periférico, sendo capaz de reduzir a febre causada pela inflamação sistêmica leve.

No artigo publicado este ano, os pesquisadores relatam o mesmo experimento, porém com a administração de uma dose 15 vezes maior da toxina (1,5 mg/kg), o que conferiu aos animais um quadro de inflamação sistêmica severa semelhante ao da sepse. Nesse experimento, além de reduzir os níveis de citocinas pró-inflamatórias, o neurotransmissor foi capaz de prevenir a hipotermia e a hipotensão causadas pela inflamação sistêmica severa.

“Acreditamos que o efeito da serotonina se dá pela ativação de um reflexo anti-inflamatório que ocorre durante a inflamação sistêmica. Esse reflexo consiste na noção de que a atividade neuronal modula a imunidade, atuando por meio de conexões neurais do cérebro para outros órgãos, sobretudo o baço, reduzindo a produção de citocinas inflamatórias”, disse Clarissa Mota, primeira autora do artigo e pós-doutoranda na FMRP-USP, com bolsa da FAPESP.

De acordo com a pesquisadora, o objetivo para os próximos estudos é investigar, de modo mais aprofundado, os mecanismos relacionados às regiões cerebrais que produzem serotonina ou que comprometam a inflamação sistêmica.

“A descoberta de que a serotonina também atua na modulação da inflamação abre caminho para estudos referentes ao desenvolvimento de novas terapias contra a sepse e outras desordens inflamatórias. Estamos juntando as peças de um quebra-cabeça para o melhor entendimento da fisiopatologia da inflamação e das funções terapêuticas da serotonina. Há décadas, os sistemas eram estudados em separado. Hoje, sabemos que o organismo é como uma rede conectada, com todos os sistemas trabalhando em conjunto”, disse Mota.

Dessa forma, a serotonina, um produto do metabolismo do triptofano, atua nessa rede conectada, desempenhando uma série de funções dentro do cérebro e de outros órgãos. Por ser um neurotransmissor, a serotonina opera como um mensageiro nas sinapses – a conexão entre os neurônios –, modulando a comunicação. A atuação vai, portanto, desde a regulação de comportamentos fisiológicos, como função do sono, respiração e humor, até a coagulação de plaquetas, função gastrointestinal e, como foi comprovado pelos pesquisadores da USP de Ribeirão Preto, modulação do sistema imunológico.

Mota explica que por se tratar de um estudo inicial para a investigação de mecanismos neurais da inflamação e de terapêuticas – ambos pautados na serotonina – optou-se por fazer um teste de pré-tratamento.

“Experimentalmente, partimos da investigação dos efeitos do pré-tratamento para a identificação do potencial da serotonina em modular a inflamação. Agora que nossos estudos mostraram que a serotonina é capaz de prevenir muitos efeitos da inflamação sistêmica, os nossos próximos estudos devem ser pautados pela busca de um tratamento curativo, em vez de um pré-tratamento [preventivo] para o melhor entendimento de como a serotonina pode modular a inflamação”, disse Mota.

Antidepressivos e ansiolíticos

O potencial translacional do estudo foi destacado em editorial assinado por Christoph Rummel, pesquisador da Universidade de Giessen (Alemanha) que tem contribuído para o entendimento dos mecanismos mediadores de vias de comunicação neuroimune durante a inflamação. “Há potencial aplicação translacional para o uso de inibidores da recaptação de serotonina [presente em medicamentos] para tratar os principais distúrbios depressivos, bem como a sepse. Isso representa novas e emocionantes possibilidades, que precisam ser investigadas”, escreveu Rummel no editorial.

Como explicaram os autores, ao injetar serotonina no sistema nervoso central dos roedores, o experimento mimetizou a ação de medicamentos antidepressivos e ansiolíticos que aumentam a disponibilidade desse neurotransmissor no cérebro de pacientes.

“Inibidores de recaptação de serotonina têm sido usados pela indústria farmacêutica para o tratamento de desordens psiquiátricas, como ansiedade e depressão. São medicamentos que aumentam a biodisponibilidade de serotonina na fenda sináptica do sistema nervoso central. O que observamos no estudo foi que durante a inflamação sistêmica há uma queda da produção de serotonina [endógena] pelo organismo. No estudo, a administração de serotonina exógena reverteu parte desses sintomas da inflamação sistêmica”, disse Branco.

O artigo Central serotonin prevents hypotension and hypothermia and reduces plasma and spleen cytokine levels during systemic inflammation (doi: 10.1016/j.bbi.2019.03.017), de Clarissa M.D. Mota, Gabriela S. Borges, Mateus R. Amorim, Ruither O.G. Carolino, Marcelo E. Batalhão, Janete A. Anselmo-Franci, Evelin C. Carnio, Luiz G.S. Branco, pode ser lido em www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889159118307700?via%3Dihub.

O artigo Central serotonin attenuates LPS-induced systemic inflammation (doi: 10.1016/j.bbi.2017.07.010), de Clarissa M.D. Mota, Caroline Rodrigues-Santos, Rodrigo A.R. Fernández, Ruither O.G. Carolino, José Antunes-Rodrigues, Janete A. Anselmo-Franci, Luiz G.S. Branco, pode ser lido em www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889159117302179?via%3Dihub.